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    科學家發現維生素B12促進受損組織修復

    2023-11-27 11:44| 發布者: bicq| 查看: 5257| 評論: 0|原作者: 代絲雨

    摘要: 補充維生素B12或者表達OSKM因子可以顯著促進結腸組織的重編程,加速了組織向正常結腸隱窩結構的恢復。研究者還調閱了已發表的人類數據庫,發現在潰瘍性結腸炎患者中也可見到顯著的隱性轉錄增加,說明這個機制在人類中 ...
    【消費電子實驗室-2023/11/27】細胞重編程可實現去分化,重新獲得多能性,是組織損傷修復和再生的關鍵。OSKM因子,也就是OCT4、SOX2、KLF4和MYC四種轉錄因子同時表達可以實現這一過程。

    遺憾的是,OSKM因子這一看似理想的再生醫學解決策略,在實際研究中還面臨這許多困難,包括較低的效率和較高的癌癥風險。了解體內重編程的分子機制,或許能夠幫助我們優化這一過程。

    近期,西班牙巴塞羅那科學技術學院(BIST)科研團隊在《自然·代謝》雜志發文,研究者們發現了細胞重編程過程中的關鍵限制因素,維生素B12。這種我們非常熟悉的維生素,實際上深度參與了細胞重編程的分子過程,為H3K36甲基化、轉錄保真和重編程的有效率提供了保證。

    研究者發現,補充維生素B12可以加速潰瘍性結腸炎模型中的組織修復,可以說,維生素B12能夠提高體內重編程和組織修復的效率。

    論文題圖

    為了搞清楚OSKM因子誘導體內重編程中的關鍵環節,研究者們對多西環素誘導的OSKM條件表達小鼠模型進行了一個整體的分析。

    考慮到腸菌在各種生理過程中的廣泛參與度,不出所料,研究者發現OSKM因子表達后,小鼠體內的腸菌構成出現了較大的變化,多樣性降低。使用廣譜抗生素(ABX)破壞小鼠腸道菌群,也會降低小鼠結腸和胃的重編程水平。

    有意思的是,當研究者分析變化菌種相關分子途徑時,發現與鈷胺素(維生素B12)生物合成和代謝相關的基因竟然占了主要地位。此時回頭再看變化菌種,確實,少數能夠合成維生素B12的菌種,比如變形桿菌、沙門氏菌、大腸桿菌,在多西環素誘導后就開始富集了。

    這好像在說,重編程過程中,很缺維生素B12啊。

    果不其然,研究者檢測了多西環素誘導后小鼠血清,發現維生素B12水平顯著降低,并且觀察到了對維生素B12缺乏最為敏感的肝臟和腎臟都出現了相關的標志代謝物。

    而當研究者給小鼠補充維生素B12,則能觀察到胰腺、結腸、胃等器官重編程水平的顯著提高,甚至對ABX處理過的小鼠都有改善作用。

    以上結果說明,維生素B12就是體內重編程的關鍵限制因素。

    補充維生素B12后可顯著提高重編程效率

    那么維生素B12到底起到了什么作用呢?
    維生素B12功能不算復雜,在人類和小鼠中,僅被蛋氨酸合酶(MS)和甲基丙二酰輔酶A變位酶(MUT)兩種酶用作輔助因子。經過一番分析,研究者發現,前者涉及的通路是維生素B12參與重編程的途徑。

    在維生素B12的輔助下,MS將同型半胱氨酸(Hcy)合成為S-腺苷甲硫氨酸(SAM),這是所有甲基化反應的通用甲基供體。這一過程中,甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)是關鍵的原料。


    weishengsuB12參與的1C循環

    研究者發現,在OSKM小鼠中,Gly、Ser、Thr和Met四種氨基酸消耗顯著增加,SAM/SAH比值顯著增加,這個比值也被稱為甲基化指數,能夠代表生物體甲基化的能力。

    看來,維生素B12缺乏是限制了重編程中的甲基化相關過程。

    進一步分析發現,維生素B12增加了重編程期間H6K3me36水平,有效防止了隱性轉錄,維持了轉錄的高保真度。


    補充維生素B12減少了隱性轉錄(CT)

    實際上,許多器官的組織損傷修復過程都是通過短暫的去分化實現的,因此研究者猜測,或許維生素B12不僅在OSKM誘導的重編程中起效,應該也能夠促進一般損傷修復期間的細胞可塑性。

    實驗在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的急性潰瘍性結腸炎小鼠中進行。研究者發現,DSS損傷與OSKM重編程非常類似,也與血清中維生素B12的顯著消耗有關,且觀察到了類似的隱性轉錄的增加。

    補充維生素B12或者表達OSKM因子可以顯著促進結腸組織的重編程,加速了組織向正常結腸隱窩結構的恢復。研究者還調閱了已發表的人類數據庫,發現在潰瘍性結腸炎患者中也可見到顯著的隱性轉錄增加,說明這個機制在人類中是保守的。


    參考資料:
    [1]Kovatcheva, M., Melendez, E., Chondronasiou, D. et al. Vitamin B12 is a limiting factor for induced cellular plasticity and tissue repair. Nat Metab 5, 1911–1930 (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00916-6

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